Introduzione

Lo scopo di questo progetto è di realizzare una struttura inter-disciplinare avanzata, per la caratterizzazione e lo studio funzionale di mutazioni geniche alla base di patologie complesse. Con questo nome vengono oggi indicate una serie di malattie comuni, causate dall'interazione tra una suscettibilità individuale, geneticamente determinata, e l'esposizione a fattori ambientali di rischio. Per la loro diffusione e gravità, le patologie complesse rappresentano un problema di salute pubblica estremamente rilevante, che riguarda circa il 50% della popoalzione adulta. D'altra parte, i test attualmente disponibili per l'analisi genetica di queste malattie sono basati sulla ricerca di "varianti" genomiche " a rischio", ed hanno un valore predittivo molto limitato. Infatti, la previsione clinica associata ad un determinato genotipo è attualmente basata su studi epidemiologici di tipo caso-controllo, spesso effettuati su campioni selezionati (famiglie nelle quali la patologia è presente in più generazioni, oppure in particolari gruppi etnici), senza verifiche di follow-up. Quindi, non esistono oggi protocolli di analisi che consentano di valutare l'effettivo significato biologico (e prognostico) di una data "variante allelica". Questo progetto si propone quindi di integrare competenze multidisciplinari, al fine di realizzare un centro di eccellenza, dedicato alla caratterizzazione funzionale delle varianti alleliche di suscettibilità, all'ottimizzazione di protocolli diagnostici innovativi, e alla formazione di nuove figure professionali nei settori della diagnostica bio-molecolare e della bio-informatica.

La sinergia tra i diversi gruppi afferenti al centro consentirà di analizzare l'effetto delle varianti a rischio sui processi di alterazione del metabolismo, del differenziamento, e della sopravvivenza cellulare. Poiché la maggior parte delle malattie complesse condivide un'eziologia multifattoriale determinata da comuni meccanismi di innesco, progressione e cronicizzazione dei processi degenerativi, i ricercatori del centro potranno concentrare la loro attenzione su un limitato numero di fenotipi complessi, (l'arteriosclerosi, il diabete mellito, le broncopneumatie croniche ostruttive, le malattie infiammatorie intestinali, la sclerosi multipla) che verranno utilizzati come modelli di studio per l'ottimizzazione dei protocolli di lavoro. In quest'ambito, il programma delle attività del centro si articolerà nei seguenti punti:

1)Approfondita caratterizzazione fenotipica e conseguente reclutamento della casistica;
2)Individuazione di varianti a rischio in geni candidati;
3)Caratterizzazione delle varianti mediante analisi statistica e studi epidemiologici;
4)Caratterizzazione delle varianti mediante studi funzionali in vitro, ex vivo ed in vivo (caratterizzazione di modelli animali geneticamente modificati);
5)Caratterizzazione delle varianti mediante studi clinici prospettici